PestizidDie Resistenz krankheitsübertragender Arthropoden, die für Landwirtschaft, Veterinärmedizin und öffentliche Gesundheit von Bedeutung sind, stellt eine ernsthafte Bedrohung für globale Vektorkontrollprogramme dar. Frühere Studien haben gezeigt, dass blutsaugende Arthropodenvektoren eine hohe Mortalität aufweisen, wenn sie Blut aufnehmen, das Inhibitoren der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (HPPD, dem zweiten Enzym im Tyrosin-Stoffwechselweg) enthält. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von HPPD-Inhibitoren in β-Triketon-Herbiziden gegen drei wichtige Mückenarten, darunter solche, die traditionelle Krankheiten wie Malaria, neu auftretende Infektionskrankheiten wie Denguefieber und das Zika-Virus sowie neu auftretende virale Bedrohungen wie das Oropuche-Virus und das Ursutu-Virus übertragen.Zu diesen Arten gehörten sowohl Pyrethroid-empfindliche als auch Pyrethroid-resistente Mücken.
Lediglich Nitisidon (nicht Mesotrion, Sulfadiazin oder Thiamethoxam) zeigte eine signifikante Wirkung gegen Stechmücken, wenn diese mit behandelten Oberflächen in Kontakt kamen. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Empfindlichkeit gegenüber Nitisidon zwischen insektizidempfindlichen Anopheles gambiae-Mücken und Mückenstämmen mit multiplen Resistenzmechanismen festgestellt. Die Substanz zeigte eine gleichbleibende Wirksamkeit gegen alle drei getesteten Mückenarten, was auf ein breites Wirkungsspektrum gegen wichtige Krankheitsüberträger hindeutet.
Diese Studie belegt, dass Nitisidon einen neuartigen Wirkmechanismus besitzt, der sich von den bisherigen Klassifizierungen des Insecticide Resistance Action Committee (IRAC) unterscheidet und auf die Blutverdauung abzielt. Die Wirksamkeit von Nitisidon gegen resistente Stämme und sein Potenzial zur Integration in bestehende Vektorkontrollmaßnahmen, wie beispielsweise imprägnierte Moskitonetze und Insektizidsprühung in Innenräumen, machen es zu einem idealen Kandidaten für die Erweiterung von Präventions- und Bekämpfungsstrategien gegen Malaria, Denguefieber, Zika-Virus-Erkrankung und andere neu auftretende Viruserkrankungen.
Interessanterweise werden in den Standard-Bioassays der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ausschließlich mit Zucker gefütterte Mücken verwendet, um diskriminierende Insektizidkonzentrationen zu testen, die für blutsaugende Mücken möglicherweise nicht tödlich sind.[38] Dies unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung potenzieller Unterschiede in den Wirkdosen zwischen blutsaugenden und nicht-blutsaugenden Mücken, da diese die Restwirksamkeit und die Resistenzentwicklung beeinflussen können. Obwohl diskriminierende Dosen (DDs) typischerweise anhand der LD99-Werte für blutsaugende Mücken bestimmt werden, können Unterschiede in der Insektenphysiologie ihre Empfindlichkeit beeinflussen. Daher spiegelt die Testung ausschließlich blutsaugender Mücken möglicherweise nicht das gesamte Spektrum der Resistenzgrade wider.
Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von Nitisidon gegen drei Mückenarten – Anopheles gambiae, Aedes aegypti und Culex quinquefasciatus – in einem Blutsaugtest. Dieser simuliert die Landung von Mücken an einer Wand und dient als Ziel für die Innenraumbehandlung mit Langzeitinsektiziden (IRS). Alle weiblichen Mücken wurden bei Kontakt mit Nitisidon-beschichteten Oberflächen abgetötet, nicht jedoch bei Kontakt mit anderen HPPD-β-Triketon-Inhibitoren. Die gezielte Aufnahme von HPPD-Inhibitoren über die Mückenbeine stellt eine vielversprechende Strategie zur Überwindung von Insektizidresistenzen und zur Verbesserung der Vektorkontrolle dar. Die Studie unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Forschung und Entwicklung von Nitisidon für die Innenraumbehandlung mit Langzeitinsektiziden als Alternative zu herkömmlichen Insektizidsprays.
Drei Methoden zur Beurteilung der Wirksamkeit von Nitisidon als äußerliches Insektizid wurden verglichen. Analysiert wurden die Unterschiede zwischen Tests mit topischer Applikation, Applikation am Insektenbein und Flaschenapplikation sowie die Applikationsmethode, die Art der Insektizidverabreichung und die Expositionszeit.
Trotz des Unterschieds in den Sterblichkeitsraten zwischen New Orleans und Mukhza bei der höchsten Dosis waren jedoch alle anderen Konzentrationen nach 24 Stunden in New Orleans (anfällig) wirksamer als in Mukhza (resistent).
Um innovative Strategien zur Vektorkontrolle zu erforschen, bietet sich ein vielversprechender Ansatz zur Entdeckung neuer insektizider Verbindungen an: die Ausweitung der Forschung über traditionelle Zielstrukturen des Nervensystems und Entgiftungsgene hinaus auf die Blutsaugmechanismen von Insekten. Frühere Studien haben gezeigt, dass Nitisidon nach oraler Aufnahme durch blutsaugende Insekten oder nach epidermaler Absorption nach topischer Anwendung (unter Verwendung eines Lösungsmittels) toxisch wirkt.
Die Integration von Daten aus verschiedenen Nachweismethoden kann die Zuverlässigkeit von Insektizidwirksamkeitsbewertungen verbessern. Es ist jedoch zu beachten, dass die topische Applikation von den drei betrachteten Methoden die realen Feldbedingungen am wenigsten widerspiegelt. Die direkte Applikation von Insektiziden auf den Thorax von Stechmücken mittels einer wässrigen Lösung ahmt die typische Exposition von Anopheles gambiae sl. nicht nach [47], obwohl sie einen ungefähren Hinweis auf die Empfindlichkeit von Anopheles gegenüber einer bestimmten Substanz geben kann. Obwohl sowohl die Glasplatten- als auch die Flaschenmethode die Bioaktivität über Beinkontakt messen, sind ihre Ergebnisse nicht direkt vergleichbar. Unterschiede in Expositionszeit und Oberflächenbedeckung können die mit den einzelnen Nachweismethoden beobachtete Mortalität erheblich beeinflussen; daher ist die Wahl einer geeigneten Nachweismethode entscheidend für die genaue Bewertung der Insektizidwirksamkeit.
Die Insektizid-Sprühbehandlung mit Langzeitwirkung (RIA) nutzt das Ruheverhalten von Stechmücken nach der Blutmahlzeit aus, wodurch diese bei Kontakt mit behandelten Oberflächen Insektizide aufnehmen. Insektizidabbau, unzureichende Sprühabdeckung und die Handhabung behandelter Oberflächen (z. B. Abwaschen von Wänden nach der Behandlung) können die Wirksamkeit der RIA erheblich verringern. Dies führt zu zwei Schwierigkeiten: (1) Stechmücken können die Exposition gegenüber nicht-letalen Dosen überleben; und (2) obwohl Resistenzen primär durch letale Selektion bedingt sind, kann wiederholte Exposition gegenüber subletalen Dosen die Resistenzentwicklung fördern, indem sie einigen resistenten Individuen das Überleben ermöglicht und Allele erhält, die mit einer reduzierten Empfindlichkeit assoziiert sind [54]. Da wir blutsaugende Stechmücken anstelle der in der Industrie üblichen zuckersaugenden Stechmücken verwendeten, war ein direkter Vergleich mit zuvor veröffentlichten Daten nicht möglich. Ein Vergleich der diskriminanten Dosis (DD) und des Verlaufs der Dosis-Wirkungs-Kurve von Nitisidon mit Daten für andere Verbindungen [47] ist jedoch vielversprechend. Die diskriminierende Dosis kombiniert eine festgelegte Expositionszeit mit der in die Ampulle gegebenen Insektizidmenge. Die Menge des adsorbierten Wirkstoffs hängt von der tatsächlichen Kontaktzeit an der Pfote ab. Basierend auf diesen Ergebnissen ist Nitisidon wirksamer als Thiamethoxam, Spinosad, Mefenoxam und Dinotefuran [47] und somit ein idealer Kandidat für neue Insektizidformulierungen für den Innenbereich, die noch weiter optimiert werden müssen. Betrachtet man die Steigung der Dosis-Wirkungs-Kurve (die durch Berechnung der LC95- und LC50-Steigungen in Abbildung 3 approximiert wurde), so wies Nitisidon die steilste Kurve auf, was auf seine hohe Wirksamkeit hinweist. Dies stimmt mit früheren Studien zu Nitisidon in Blutsaug- und topischen Tests an einem anderen Zweiflügler, der Tsetsefliege (Glossina morsitans morsitans), überein [26]. Wir testeten kurz die Wirksamkeit von Nitisidon (mittels Glasplattentest), indem wir Mücken aus Kissou (Abbildung S1A) bzw. New Orleans (Abbildung S1B) vor der Blutmahlzeit Nitisidon aussetzten. Nitisidon wirkte weiterhin an den Beinen und simulierte damit das Szenario, dass Mücken vor der Blutmahlzeit auf einer mit Nitisidon behandelten Wand landen. Dies bedarf weiterer Untersuchungen. Die Wirksamkeit von Nitisidon (und anderen HPPD-Inhibitoren) an den Beinen könnte durch die Kombination mit Adjuvantien wie Rapsölmethylester (RME) gesteigert werden, wie dies für andere Insektizide beschrieben wurde [44, 55]. Tests der Wirkung von RME auf *Gnaphalium affine* vor der Blutmahlzeit (Abbildung S2) ergaben, dass die Kombination mit Adjuvantien wie RME bei einer Konzentration von 5 mg/m² die Mückensterblichkeit signifikant erhöhte.
Die Wirkungskinetik von unformuliertem Nitisidon auf verschiedene resistente Mückenstämme ist von Interesse. Die langsamere Mortalität des Stammes VK7 2014 könnte auf eine verdickte Epidermis, reduzierten Blutkonsum oder eine beschleunigte Blutverdauung zurückzuführen sein – Faktoren, die wir nicht untersucht haben. Nitisidon zeigte eine geringe Toxizität gegenüber dem resistenten Culex muheza-Mückenstamm, was weitere Studien mit höheren Konzentrationen (25 bis 125 mg/m²) erforderlich macht. Ähnlich wie Culex sind Aedes-Mücken weniger empfindlich gegenüber Nitisidon als Anopheles-Mücken, was auf physiologische Unterschiede zwischen den beiden Arten hinsichtlich Blutkonsum und Verdauungsrate hindeuten könnte [27]. Diese Unterschiede unterstreichen die Bedeutung des Verständnisses artspezifischer Eigenschaften bei der Bewertung blutaktivierter Insektizide. Trotz seiner blutabhängigen und verzögerten Wirkung kann Nitisidon von praktischem Nutzen sein, da es vor der Eiablage der Mücken wirken oder deren Fruchtbarkeit insgesamt reduzieren kann. Aufgrund seines einzigartigen Wirkmechanismus, der den Tyrosinabbauweg durch Hemmung der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (HPPD) beeinflusst, ist Nitisidon vielversprechend als Bestandteil einer umfassenden Strategie zur Vektorkontrolle. Allerdings muss die Möglichkeit der Resistenzentwicklung durch Mutationen am Zielort oder metabolische Anpassungen berücksichtigt werden, und weitere Forschung zur Untersuchung dieser Mechanismen ist derzeit im Gange.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass Nitisidon blutsaugende Stechmücken durch Beinkontakt abtötet – ein Mechanismus, der bei Mesotrion, Sulfadiazin und Thiamethoxam nicht beobachtet wurde. Diese abtötende Wirkung unterscheidet nicht zwischen Stechmückenstämmen, die gegenüber anderen Insektizidklassen, einschließlich Pyrethroiden, Organochlorverbindungen und potenziellen Carbamaten, empfindlich oder hochresistent sind. Darüber hinaus ist die epidermale Absorptionseffizienz von Nitisidon nicht auf Anopheles-Arten beschränkt; dies wird durch seine Wirksamkeit gegen Culex pipiens pallens und Aedes aegypti bestätigt. Unsere Daten unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Forschung zur Optimierung der Nitisidon-Absorption, beispielsweise durch chemische Verstärkung der epidermalen Absorption oder den Einsatz von Adjuvantien. Durch seinen einzigartigen Wirkmechanismus nutzt Nitisidon effektiv das Blutsaugerverhalten weiblicher Stechmücken. Dies macht es zu einem idealen Kandidaten für innovative Insektizidsprays für den Innenbereich und Moskitonetze mit lang anhaltender insektizider Wirkung, insbesondere in Gebieten, in denen traditionelle Methoden der Mückenbekämpfung durch die rasche Ausbreitung von Pyrethroidresistenzen geschwächt werden.
Veröffentlichungsdatum: 23. Dezember 2025