Thiostreptonist ein äußerst komplexes natürliches Bakterienprodukt, das als topisches Mittel verwendet wirdVeterinärantibiotikumEs besitzt außerdem eine gute Wirkung gegen Malaria und Krebs. Derzeit wird es ausschließlich chemisch synthetisiert.
Thiostrepton, das 1955 erstmals aus Bakterien isoliert wurde, besitzt eine ungewöhnliche antibiotische Wirkung: Es hemmt die Proteinbiosynthese durch Bindung an ribosomale RNA und die damit assoziierten Proteine. Dorothy Crowfoot Hodgkin, eine britische Kristallographin und Nobelpreisträgerin von 1964, entdeckte die Struktur im Jahr 1970.
Thiostrepton enthält 10 Ringe, 11 Peptidbindungen, ist weitgehend ungesättigt und besitzt 17 Stereozentren. Besonders problematisch ist seine hohe Empfindlichkeit gegenüber Säuren und Basen. Es ist die Stammverbindung und das komplexeste Mitglied der Thiopeptid-Antibiotika-Familie.
Nun ist diese Verbindung dem synthetischen Charme von Chemieprofessor KS Nicolaou und seinen Kollegen vom Scripps Research Institute und der University of California in San Diego erlegen [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 und 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Senior Research Fellow am Department of Chemistry der University of Exeter, Großbritannien, kommentierte: „Dies ist eine bahnbrechende Synthese und eine bemerkenswerte Leistung der Nicolaou-Gruppe.“ Doxorubicin D.
Schlüssel zur Struktur vonTHIOSTREPTONDer Dehydropiperidinring stabilisiert den Didehydroalaninrest und zwei Makrozyklen – einen 26-gliedrigen Thiazolinring und ein 27-gliedriges Chinalkolsäuresystem. Nicolaou und Kollegen stellten den zentralen Dehydropiperidinring aus einfachen Ausgangsmaterialien mittels einer biomimetischen Iso-Diels-Alder-Dimerisierungsreaktion her. Dieser wichtige Schritt trug zur Bestätigung des 1978 aufgestellten Vorschlags bei, dass Bakterien diese Reaktion zur Biosynthese von Thiopeptid-Antibiotika nutzen.
Nicolaou und Kollegen integrierten Dehydropiperidin in einen Thiazolin-haltigen Makrozyklus. Diesen Makrozyklus kombinierten sie mit einer Struktur, die Chinalkolsäure und einen Didehydroalanin-Vorläufer enthielt. Anschließend reinigten sie das Produkt, um es zu erhalten.Thiostrepton.
Die Gutachter der beiden Arbeiten der Gruppe sagten, die Synthese sei „ein Meisterwerk, das modernste Technologien hervorhebt und neue Horizonte für sinnvolle Forschungen zu Struktur, Aktivität und Wirkungsweise eröffnet.“
Veröffentlichungsdatum: 31. Oktober 2023