Thiostreptonist ein äußerst komplexes natürliches Bakterienprodukt, das als topischesVeterinärantibiotikumund hat auch eine gute Wirkung gegen Malaria und Krebs. Derzeit wird es vollständig chemisch synthetisiert.
Thiostrepton, das 1955 erstmals aus Bakterien isoliert wurde, besitzt eine ungewöhnliche antibiotische Wirkung: Es hemmt die Proteinbiosynthese, indem es an ribosomale RNA und die damit verbundenen Proteine bindet. Die britische Kristallographin Dorothy Crowfoot Hodgkin, Nobelpreisträgerin von 1964, entdeckte die Struktur 1970.
Thiostrepton enthält zehn Ringe, elf Peptidbindungen, ist stark ungesättigt und besitzt 17 Stereozentren. Eine weitere Herausforderung stellt die hohe Säure- und Basenempfindlichkeit dar. Es ist die Stammverbindung und das komplexeste Mitglied der Thiopeptid-Antibiotika-Familie.
Nun ist diese Verbindung den synthetischen Schönrednern von Chemieprofessor KS Nicolaou und seinen Kollegen vom Scripps Research Institute und der University of California in San Diego erlegen [Angew. Chem. Internationality. Editors, 43, 5087 und 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Senior Research Fellow im Fachbereich Chemie an der University of Exeter, Großbritannien, kommentierte: „Dies ist eine bahnbrechende Synthese und eine bemerkenswerte Leistung der Nicolaou-Gruppe.“ Doxorubicin D.
Schlüssel zur Struktur vonThiostreptonist der Dehydropiperidinring, der den Didehydroalanin-Schwanz und zwei Makrozyklen trägt – einen 26-gliedrigen Thiazolin-haltigen Ring und ein 27-gliedriges Chinalkolsäuresystem. Nicolaou und Kollegen erzeugten den Schlüssel-Dehydropiperidinring aus einfachen Ausgangsstoffen mithilfe einer biomimetischen Iso-Diels-Alder-Dimerisierungsreaktion. Dieser wichtige Schritt trug zur Bestätigung der Annahme von 1978 bei, dass Bakterien diese Reaktion zur Biosynthese von Thiopeptid-Antibiotika nutzen.
Nicolaou und Kollegen bauten Dehydropiperidin in einen Thiazolin-haltigen Makrozyklus ein. Sie kombinierten diesen Makrozyklus mit einer Struktur, die Chinalkolsäure und einen Didehydroalanin-Schwanzvorläufer enthielt. Anschließend reinigten sie das Produkt, umThiostrepton.
Die Gutachter der beiden Arbeiten der Gruppe sagten, die Synthese sei „ein Meisterwerk, das modernste Technologien hervorhebt und neue Horizonte für sinnvolle Forschungen zu Struktur, Aktivität und Wirkungsweise eröffnet.“
Veröffentlichungszeit: 31. Oktober 2023