Thiostreptonist ein äußerst komplexes natürliches Bakterienprodukt, das äußerlich angewendet wirdVeterinärantibiotikumund hat auch eine gute Antimalaria- und Antikrebsaktivität.Derzeit wird es vollständig chemisch synthetisiert.
Thiostrepton, erstmals 1955 aus Bakterien isoliert, weist eine ungewöhnliche antibiotische Aktivität auf: Es hemmt die Proteinbiosynthese, indem es an ribosomale RNA und die damit verbundenen Proteine bindet.Dorothy Crowfoot Hodgkin, eine britische Kristallographin und Nobelpreisträgerin von 1964, entdeckte die Struktur 1970.
Thiostrepton enthält 10 Ringe, 11 Peptidbindungen, weitgehende Ungesättigtheit und 17 Stereozentren.Noch schwieriger ist die Tatsache, dass es sehr empfindlich gegenüber Säuren und Basen ist.Es ist die Stammverbindung und das komplexeste Mitglied der Thiopeptid-Antibiotika-Familie.
Jetzt ist diese Verbindung dem synthetisch süßen Gerede des Chemieprofessors KS Nicolaou und seiner Kollegen vom Scripps Research Institute und der University of California in San Diego erlegen [Angew.Chem.Internationalität.Herausgeber, 43, 5087 und 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Senior Research Fellow am Department of Chemistry der University of Exeter, Großbritannien, kommentierte: „Dies ist eine bahnbrechende Synthese und eine bemerkenswerte Leistung der Nicolaou-Gruppe.“Doxorubicin D.
Schlüssel zur Struktur vonTHIOSTREPTONist der Dehydropiperidin-Ring, der den Didehydroalanin-Schwanz und zwei Makrocyclen trägt – einen 26-gliedrigen Thiazolin-haltigen Ring und ein 27-gliedriges Chinalkolsäuresystem.Nicolaou und Kollegen stellten den entscheidenden Dehydropiperidinring aus einfachen Ausgangsmaterialien mithilfe einer biomimetischen Iso-Diels-Alder-Dimerisierungsreaktion her.Dieser wichtige Schritt trug dazu bei, den Vorschlag von 1978 zu bestätigen, dass Bakterien diese Reaktion zur Biosynthese von Thiopeptid-Antibiotika nutzen.
Nicolaou und Kollegen bauten Dehydropiperidin in einen Thiazolin-haltigen Makrozyklus ein.Sie kombinierten diesen Makrozyklus mit einer Struktur, die Chinalkolsäure und einen Didehydroalanin-Schwanzvorläufer enthielt.Anschließend reinigten sie das Produkt, um es zu erhaltenThiostrepton.
Gutachter der beiden Arbeiten der Gruppe sagten, die Synthese sei „ein Meisterwerk, das modernste Technologien hervorhebt und neue Horizonte für sinnvolle Forschung zu Struktur, Aktivität und Wirkungsweise eröffnet.“
Zeitpunkt der Veröffentlichung: 31. Okt. 2023